Komórki dendrytyczne w leczeniu chorób nowotworowych. Czy to przyszłość onkologii?

Choć badania nad komórkami dendrytycznymi w leczeniu chorób nowotworowych nie pozwalają jeszcze na odkrycie uniwersalnej metody leczenia, coraz więcej jednak wiemy o mechanizmach odpowiedzi przeciwnowotworowej. To z kolei przekłada się na opracowanie skutecznych metod immunoterapii. Immunoterapia wykorzystująca przeciwciała monoklonalne daje nowe możliwości w leczeniu pacjentów z rakiem płuc czy czerniakiem.

Co to są komórki dendrytyczne? 

Komórki dendrytyczne to komórki układu immunologicznego człowieka, stanowiące komórki prezentujące obce antygeny. Wywodzą się z krwiotwórczych komórek macierzystych. Mają zdolność prezentacji antygenu limfocytom T. Komórki dendrytyczne występują fizjologicznie w węzłach chłonnych i śledzionie, ale także w wielu innych komórkach organizmu. 

Pierwotnie komórki dendrytyczne uznawane były mylnie jako element układu nerwowego po opisaniu morfologii tych komórek w skórze. Komórki te na swojej powierzchni zawierają immunologiczne punkty kontroli służące do aktywacji różnych podtypów limfocytów T. 

Komórki dendrytyczne występujące we krwi obwodowych określane są mianem leukocytów pozbawionych markerów (CD, czyli cluster of differentiation). Klasycznie dzieli się komórki dendrytyczne krwi na mieloidalne i plazmocytoidalne. Komórki te można spotkać też właśnie w tkankach obwodowych, narządach limfatycznych czy w węzłach chłonnych. W skórze obecne są skórne komórki dendrytyczne oraz komórki Langerhansa.  

Rolą komórek dendrytycznych jest indukcja odpowiedzi immunologicznej, uczestnictwo reakcji alergicznych, immunosupresji, rozwoju tolerancji wobec obcych antygenów i stymulacja limfocytów. W tworzeniu szczepionek przeciwnowotworowych wykorzystuje się znaczną ekspresję cząstek prezentujących antygen, a także indukcje odpowiedzi komórkowej i aktywację limfocytów.

Komórki dendrytyczne a leczenie chorób nowotworowych 

Immunoterapia z użyciem komórek dendrytycznych jest wykorzystywana w leczeniu niektórych chorób nowotworowych. Polega to na modyfikacji komórek immunologicznych poza organizmem chorego i tak zmodyfikowane komórki podawane są zwrotnie pacjentowi. Jest to transfer autogeniczny. Rzadziej wykorzystuje się komórki allogeniczne, czyli od zewnętrznego dawcy.  

Komórki immunologiczne modyfikuje się w hodowlach komórkowych lub poprzez inżynierię genetyczną. Komórki te stają się zdolne do zniszczenia komórek nowotworowych. Stworzenie takiej szczepionki przeciwnowotworowej zawierającej limfocyty bądź komórki dendrytyczne, to złożony proces początkowo na poziomie laboratoryjnym a następnie na poziomie monitorowania klinicznego chorego. 

Ze względu na bardzo wyspecjalizowane właściwości komórek dendrytycznych pod względem umiejętności prezentacji antygenu, są one doskonałe do wykorzystania w produkcji szczepionek przeciwnowotworowych. Należy jednak pamiętać, że ich pozyskanie wcale nie jest proste. We krwi człowieka odsetek komórek dendrytycznych to ok. 1%. Niewiele więcej jest ich w węzłach chłonnych, czyli strukturach stale narażonych na kontakt z patogenami i generowanie odpowiedzi immunologicznych.  

Skoro uzyskanie komórek dendrytycznych jest tak utrudnione, można pozyskać ich prekursory, a następnie w hodowli komórkowej odpowiednio stymulować dane prekursory do przekształcenia w komórki dendrytyczne. Najczęściej służą ku temu monocyty krwi czy komórki macierzyste. Mniej więcej po tygodniu od pobrania komórek prekursorowych i odpowiedniej stymulacji, otrzymuje się komórki dendrytyczne zdolne do prezentacji antygenu. Pod koniec hodowli, komórki dendrytyczne są uwrażliwiane odpowiednimi antygenami nowotworowymi.

Sposoby podania szczepionki z komórek dendrytycznych – zasady terapii 

Po odpowiednim przygotowaniu preparatu z komórek dendrytycznych w laboratorium, można go podać pacjentowi. Preparat jest określany mianem szczepionki i można go podać dożylnie, śródskórnie, podskórnie, dowęzłowo lub bezpośrednio do guza. Podanie szczepionki powtarza się kilkukrotnie w odstępach kilkutygodniowych. Biorąc pod uwagę niepełne dane co do klinicznej skuteczności danego leczenia, kwalifikacja chorych odbywa się dopiero na etapie, kiedy standardowe metody terapii zawiodły. Można więc określić stosowanie szczepionki z komórek dendrytycznych mianem eksperymentu medycznego. Nie wykluczone jest też zastosowanie szczepionki przeciwnowotworowej jako terapii uzupełniającej. 

Po podaniu preparatu pacjent musi być odpowiednio monitorowany, chociaż nie należy spodziewać się nagłych efektów leczenia i gwałtownych reakcji organizmu jak przy metodach standardowych.

Działania niepożądane w leczeniu komórkami dendrytycznymi 

Założeniem immunoterapii przy użyciu komórek dendrytycznych jest takie przeprowadzenie procedury, by uniknąć jakichkolwiek działań niepożądanych, a przynajmniej ograniczyć je do niewielkich powikłań. Wśród ogólnoustrojowych objawów, które mogą pojawić się po podaniu szczepionki z komórek dendrytycznych to stan podgorączkowy, bóle mięśniowe czy nieswoiste wysypki. 

Hodowla komórek dendrytycznych jest długotrwała i odbywa się w laboratorium. Może dojść jak w przypadku każdego tego typu procesu do zanieczyszczenia hodowli komórkowej drobnoustrojami chorobotwórczymi, co przekłada się na ryzyko infekcji miejscowej w miejscu iniekcji, jak również poważnych reakcji ogólnoustrojowych. 

Immunoterapia może zostać również zaburzona przez nieprawidłową liczbę komórek dendrytycznych podanych pacjentowi, dlatego materiał przed podaniem powinien być skrupulatnie sprawdzany. 

Jak w przypadku każdego preparatu syntetyzowanego poza organizmem człowieka może dojść do reakcji alergicznej o różnym nasileniu.

Badania kliniczne a komórki dendrytyczne 

Szczepionki przeciwnowotworowe z komórek dendrytycznych są preparatami będącymi w fazach klinicznych. Wiele preparatów nie przeszło nawet pierwszych faz badań. Dlatego wiele publikacji opiera się jedynie na pojedynczych przypadkach klinicznych, co nie może stanowić podstawy do udowodnienia skuteczności stosowania danych preparatów. Można natomiast spotkać się z opisami poszczególnych pacjentów, u których podobne preparaty były stosowane z różną skutecznością. Tylko nieliczne przeszły do ostatniej fazy badań klinicznych i nadal trwają badania nad tymi preparatami. Zaliczają się do nich szczepionki wykorzystywane w leczeniu zaawansowanego raka prostaty, glejaka wielopostaciowego i czerniaka.  

Preparatem, który został ostatecznie dopuszczony do rejestracji w leczeniu nowotworów jest preparat stosowany w celach immunoterapii raka prostaty. Zawiera on antygen kwaśnej fosfatazy sterczowej oraz czynniku wzrostu kolonii makrofagów i granulocytów. Stosuje się trzy dożylne iniekcje co 2 tygodnie. To, co zwraca uwagę w działaniu preparatu i efektach prowadzonych badań to fakt, że preparat korzystnie wpływał na czas przeżycia chorych, nie powodując u nich istotnych działań niepożądanych, nie obniżał bardziej komfortu ich życia i skutecznie hamował postęp choroby, nawet jeśli nie dochodziło do regresji zmian nowotworowych. Aktualnie trwają badania nad włączeniem tego preparatu również do terapii skojarzonej. 

Trwają badania kliniczne nad zastosowaniem szczepionek z komórek dendrytycznych u pacjentów w terapii zaawansowanego, przerzutowego i nawrotowego czerniaka. Coraz istotniejsze klinicznie są dane z badań nad szczepionką z komórkami dendrytycznymi w celach terapii glejaka wielopostaciowego. W tym przypadku przed podaniem szczepionki, chorzy są poddawani zabiegowi neurochirurgicznemu. Dzięki temu uzyskuje się materiał wykorzystywany dalej do uwrażliwiania, a właściwie „uczulania” komórek dendrytycznych na komórki nowotworowe glejaka. Wyniki badań przemawiają za zdecydowanym wydłużeniem mediany przeżycia chorych z tym nowotworem. 

Źródła: 

1. Jan Żeromski, Immunologia i immunoterapia, MedPharm, 2022 

1. Prof. Dr hab. med. Paweł Krawczyk, Zastosowanie komórek dendrytycznych w immunoterapii nowotworów, Onkologia po dyplomie, luty 2016. 

1. Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells 2012;12:265-27