„Należy się zastanowić, czy powinniśmy klasyfikować pacjentów z cukrzycą jako ważniejszych od tych z otyłością”. Prawdy i mity o popularnym leku na odchudzanie

Ostatni rok przyniósł wyraźny wzrost wyszukiwań frazy „zastrzyki na odchudzanie” (dane z Google Trends) w najpopularniejszej przeglądarce internetowej. Za określeniem tym stoją leki należące do grupy analogów GLP-1, które regulują apetyt, zapewniają przedłużoną sytość i działanie kardioprotekcyjne. Na rynku występują również m.in. pod postacią leku Ozempic, który zyskał taką sławę (także w Polsce), że brakuje go w aptekach. Zarejestrowany jest do leczenia cukrzycy typu 2, więc dla cukrzyków to prawdziwy dramat. Przełom w leczeniu otyłości czy złudna nadzieja? Wyjaśnia diabetolożka Barbara Soróbka i Karolina, która od sześciu miesięcy przyjmuje jeden z analogów GLP-1.

Karolina skończy w tym roku 37 lat, od 15 lat cierpi na chorobę otyłościową. Śmieje się (choć to smutny śmiech), że próbowała już wszystkiego, ale wciąż miała wrażenie, że walka z otyłością to tylko wzloty i upadki.

– Czułam się jak dziecko we mgle, bo niby wiedziałam wszystko o zmianie stylu życia, zdrowej diecie, aktywności fizycznej, a jednak problem wciąż wracał, a z czasem zaczął się nasilać – kilogramów przybywało – mówi Karolina.

Podkreśla, że mimo pomocy dietetyka i trenera jej masa ciała zmieniała się tylko krótkotrwale. Miała wrażenie, że odczuwa głód silniej niż wszyscy wokół i nie wiedziała, co z tym zrobić.

Badania kontrolne wykonane pół troku temu przyniosły przełom. Okazało się, że u Karoliny rozwinął się stan przedcukrzycowy i konieczna jest opieka diabetologa. Specjalista, który zaopiekował się Karoliną, zaproponował jej leczenie lekiem, którego substancją aktywną jest semaglutyd. Jest to jeden z tzw. analogów GLP-1. Od tego czasu Karolina schudła już 12 kg, a jej masa ciała wciąż się obniża. Ustabilizowało się także stężenie glukozy we krwi i obniżyło ciśnienie.

– Leczenie jest skuteczne, ale niepozbawione działań ubocznych. W zasadzie nie czuję głodu, a jedzenie jest mi obojętne, wręcz lekko mnie odrzuca, odczuwam ciągłe mdłości o niskim natężeniu. Ciężko żyje się ze wspomnieniem przyjemności, jaką sprawiały mi ulubione posiłki. To dziwne uczucie – widzę coś, co lubiłam, wiem, że mi to smakowało, a teraz? Teraz to tylko jedzenie. Brak głodu może się wydawać zbawieniem, ale wcale nim nie jest – relacjonuje Karolina.

Genialny lek, który daje nadzieję na życie bez otyłości, czy duża niewiadoma?

Sytość z jelit

GLP-1 (glukagonopodobny peptyd 1) to hormon inkretynowy wydzielany w jelicie cienkim w odpowiedzi na pokarm, szczególnie ten, który zawiera duże ilości węglowodanów. GLP-1 to jeden z licznych hormonów, które w ciele człowieka regulują powstawanie odczucia głodu i sytości. Regulacja apetytu to skomplikowany proces, który zależy zarówno od hormonów wydzielanych miejscowo w układzie pokarmowym (takich jak GLP-1), jak i tych obwodowych, krążących we krwi. Nie ma jednej cudownej cząsteczki, która jak za dotknięciem magicznej różdżki pozwoliłaby bez wysiłku poradzić sobie z głodem. Jednak GLP-1 wydaje się szczególnie interesujący. Dlaczego? Efektem działania glukagonopodobnego peptydu 1 nie jest wyłącznie hamowanie głodu, wykazuje on także szereg innych działań prozdrowotnych.

GLP-1 z jelit ma jednak jedną zasadniczą wadę – dość szybko ulega rozpadowi i przestaje działać. Poza tym badania wskazują, że u osób z otyłością jelita produkują mniej GLP-1 (i mniej hormonów sytości w ogóle). Inną możliwością jest mniejsza wrażliwość na jego działanie. To właśnie dlatego Karolina miała wrażenie, że jest dużo bardziej głodna niż inni. W tym momencie na scenę wkraczają analogi GLP-1.
Do grupy analogów GLP-1 należy kilka substancji aktywnych: semaglutyd, liraglutyd, dulaglutyd.

Na rynku znajdziesz je pod nazwami handlowymi Ozempic, Saxenda, Trulicity czy Rybelsus. Wszystkie leki z tej grupy zostały w Polsce zarejestrowane do leczenia cukrzycy typu 2, szczególnie u osób, u których przebieg choroby jest nieuregulowany, a leczenie metforminą i zmiana stylu życia nie są skuteczne. Wyjątkiem jest Saxenda (liraglutyd), preparat ten jako jedyny może być stosowany w celu zmniejszenia ilości spożywanego pokarmu i obniżenia masy ciała u osób, których BMI jest większe niż 27.

Analogi GLP-1 naśladują działanie wydzielanego naturalnie w jelitach glukagonopodobnego peptydu 1, jednak zostały tak zmodyfikowane, by były bardziej stabilne i dłużej działały. Z tego powodu leki z tej grupy nie muszą być podawane kilka razy dziennie, przy każdym posiłku. Wystarczy jedna dawka dziennie lub tygodniowo w zależności od preparatu. Analogi GLP-1 podaje się podskórnie (najczęściej w fałd skóry brzucha) za pomocą wygodnych penów do wstrzykiwania.

– Na początku byłam mocno przestraszona. Nigdy wcześniej nie robiłam sama sobie zastrzyków, jednak okazało się to stosunkowo proste i bezbolesne – przyznaje Karolina.

Nie dla każdego taka forma podawania leku będzie komfortowa. Używanie penów dla wielu osób wiąże się ze stresem. Z tego powodu trwają prace nad doustnymi formami analogów GLP-1, które będą dla pacjentów znacznie wygodniejsze. Pierwszym lekiem z tej grupy, dostępnym w formie tabletek, jest Rybelsus (semaglutyd).

Nie tylko mniejszy apetyt

Jak działają analogi GLP-1? Przede wszystkim wpływają na pobudzenie wydzielania insuliny przez trzustkę, gdy stężenie glukozy (cukru we krwi) jest za wysokie. Zadaniem insuliny jest „upakować” glukozę do komórek, gdzie będzie mogła zostać wykorzystana lub zmagazynowana. Dodatkowo zwiększają wychwyt glukozy i syntezę glikogenu (w takiej formie magazynowane są węglowodany) w wątrobie.

Jednocześnie leki te zmniejszają wydzielanie insuliny, gdy stężenie cukru jest za niskie i jego dalsze obniżenie mogłoby skutkować niebezpieczną dla zdrowia hipoglikemią (niedocukrzeniem).

Analogi GLP-1 prowadzą także do zmniejszenia masy ciała i masy tkanki tłuszczowej. Nadmiar tkanki tłuszczowej, szczególnie brzusznej, w cukrzycy typu 2 wywołuje stan zapalny o niskim natężeniu, co pogarsza przebieg choroby. W jaki sposób analogi GLP-1 pomagają schudnąć? Po pierwsze wpływają na tempo opróżniania żołądka, sprawiając, że pokarm przebywa w nim dłużej, zapewniając sytość. Po drugie oddziałują również na mózg, a dokładniej na ciało migdałowate, aktywując obszary odpowiedzialne za regulację spożycia pokarmu. Efektem są… lekkie mdłości i uczucie zobojętnienia czy wręcz niechęci do jedzenia. Dzięki temu osoby stosujące analogi GLP-1 jedzą znacznie mniej. Niektórzy twierdzą, że to pomaga w nauce nowych nawyków i dokonywaniu świadomych wyborów, inni zaś podkreślają, że życie bez radości z jedzenia nie jest już takie samo.

Na tym nie kończą się jednak zalety leków tej grupy. Cały czas trwają badania nad innymi, możliwymi działaniami, wśród których wymienia się zmniejszenie ryzyka chorób układu krążenia, obniżenie ciśnienia krwi, korzystny wpływ na mikrobiotę jelitową, hamowanie stanów zapalnych w wątrobie, działanie ochronne w stosunku do układu nerwowego (zmniejszenie ryzyka chorób neurodegeneracyjnych?).
Coraz częściej postuluje się, że analogi GLP-1 mogą okazać się przydatne także w leczeniu chorób układu nerwowego, chorób układu sercowo-naczyniowego czy innych niż cukrzyca zaburzeń układu metabolicznego. Cudowny lek?

Druga strona medalu

Stosowanie analogów GLP-1 nie jest pozbawione wad. Do najczęściej występujących skutków ubocznych należą objawy ze strony układu pokarmowego.

– Pierwsze tygodnie leczenia było naprawdę bardzo trudne. Męczyła mnie biegunka, ból brzucha i ciągłe uczucie mdłości. Do tego dochodziły jeszcze zawroty głowy i poczucie, że jestem bardzo zmęczona. Z czasem efekty uboczne słabną, ale w moim przypadku nie zniknęły całkowicie – relacjonuje Karolina.

Reakcje na leczenie są mocno zindywidualizowane, a efekty uboczne zazwyczaj ustępują po kilku tygodniach leczenia. W badaniu opublikowanym przez „New England Journal of Medicine”, w którym wzięło udział 1961 uczestników, którzy przyjmowali semaglutyd przez 68 tygodni, tylko 4,5 proc. osób zrezygnowało z leczenia ze względu na objawy żołądkowo-jelitowe.

Trwają prace nad łagodniejszą dla przewodu pokarmowego formą analogów GLP-1, która będzie lepiej tolerowana i podawana doustnie. Wydaje się, że to kwestia czasu, jednak w chwili pisania tego artykułu wśród analogów GLP-1 wciąż dominują zastrzyki.

– Czekamy na preparaty złożone z dwóch lub trzech substancji o podobnym działaniu. Na świecie funkcjonuje już lek będący połączeniem analogu GLP-1 z analogiem GIP, który jest innym hormonem jelitowym. Takie połączenia mogą okazać się skuteczniejsze. W Polsce pierwszy lek tego typu będzie prawdopodobnie dostępny jeszcze w tym roku – mówi Barbara Soróbka, diabetolożka.

Barbara Soróbka / fot. archiwum prywatne

Najstarszy analog GLP-1 jest na rynku światowym od 10 lat, dlatego dziś nie jesteśmy w stanie przewidzieć, jakie będą skutki długotrwałego podawania tych leków (a takie może być potrzebne zarówno w cukrzycy typu 2, jak i w otyłości). Na ten moment wydaje się, że ryzyko poważnych powikłań jest niewielkie, ale nie można tego stwierdzić ze 100 proc. pewnością.

Medialna wrzawa wokół analogów GLP-1

Na postrzeganie analogów GLP-1 wpływa także ich niesłychana popularność w mediach społecznościowych (szczególnie na TikToku), gdzie zyskały status leku odchudzającego, odmieniającego życie. Niewątpliwie wpływ miał na to sam Elon Musk, który w kwietniu 2022 roku na Twitterze opublikował wpis:

„W międzyczasie semaglutud (znany również jako Ozempic/Rybelsus) wydaje się skuteczny w kontrolowaniu apetytu przy znikomych skutkach ubocznych”.

Jego konto obserwuje obecnie 127 mln osób, nic dziwnego, że niektórzy problemy z dostępnością leków z grupy analogów GLP-1 nazywają „efektem Elona Muska”. Swoje „trzy gorsze” dołożyła tu także Kim Kardashian. Choć celebrytka nigdy nie potwierdziła, że do słynnej sukni Merlin Monroe schudła przy pomocy semaglutydu (czyli jednego z analogów GLP-1), to internet aż huczy od plotek na ten temat.
To wystarczyło, by na TikToku jeden po drugim zaczęły pojawiać się filmy ukazujące spektakularne metamorfozy „przed i po”. Przed – smutna postać z otyłością, po: szczęśliwa i zadowolona z życia. To, co odróżniało te metamorfozy od innych, które z pewnością widziałaś już wiele razy, to ampułkostrzykawka z lekiem w ręku.

Przemiany „przed i po” zawsze upraszczały temat zmiany stylu życia, ale ten rodzaj filmów na TikToku sprowadza odchudzanie do jednego czynnika – bierzesz analog GLP-1 i chudniesz. To niezwykle szkodliwe podejście, które zaszczepia w odbiorcach TikToka, którymi są przede wszystkim młodzi ludzie, nieprawidłowe przekonanie, że spadek masy ciała może być łatwy.

– Regulaminy mediów społecznościowych regulują to, co wolno zawodom medycznym, np. lekarzom czy farmaceutom, jednak ktoś, kto nie jest związany z tą grupą zawodową, może pokazać w zasadzie wszystko. W leczeniu otyłości najważniejsza jest zmiana stylu życia, która dokonuje się w czasie leczenia analogami GLP-1. Nic się samo nie dzieje! – podkreśla Barbara Soróbka.

Fala niesłabnącej popularności analogów GLP-1 w mediach społecznych sprawiła, że w legalnym obrocie leki zaczęły być trudno dostępne.

– Rzeczywiście, spora część moich pacjentów ma problem z dostaniem analogów GLP-1, część z nich decyduje się nawet na podróż za zachodnią granicę Polski, gdzie leki są łatwiej dostępne. Wydaje się, że nawet producenci leków z tej grupy nie byli gotowi na to, co się teraz dzieje. Trzeba sobie jasno powiedzieć, że analogi GLP-1 okazały się niezwykle skuteczne nie tylko w leczeniu cukrzycy typu 2, ale przede wszystkim w leczeniu otyłości. Ten boom wynika nie tylko z popularności tych leków w mediach społecznościowych, ale również z tego, że rośnie świadomość społeczna dotycząca kompleksowego i odpowiedzialnego leczenia otyłości. Poza tym trzeba mieć świadomość, że analogi GLP-1 to substancje białkowe, których produkcja trwa kilka miesięcy i również z tego powodu producenci nie są w stanie w pełni odpowiedzieć na zapotrzebowanie – zaznacza diabetolożka.

W oficjalnym stanowisku firma Novo Nordisk, producent między innymi Ozempicu, podkreśla, że nie wspiera stosowania leków GLP-1 poza oficjalnymi wskazaniami. Mowa o tzw. „off label”.

– Przepisywanie „off label” analogów GLP-1 nie jest tak dużym problemem, jak to, że bez kontroli lekarskiej można zamówić je w tzw. receptomatach, które pobierają niewielką opłatę za wystawienie recepty. Drugie, o czym warto wiedzieć, to że funkcjonuje czarny rynek. Na Instagramie można znaleźć ogłoszenia o sprzedaży leków z tej grupy, które nawet nie są zarejestrowane w Polsce. Dochodzą do mnie także informacje, że zdarzają się podróbki. Ktoś, kto zdecyduje się na taką drogę kupna, tak naprawdę nie wie, co otrzyma i jakie będzie działanie tego specyfiku. Trzeba sobie jasno powiedzieć, że to oszustwo i ogromne ryzyko – wyjaśnia Barbara Soróbka, diabetolożka.

Przełom w leczeniu otyłości?

W cieniu TikTokowej wrzawy rozgorzał konflikt pomiędzy osobami z otyłością a tymi, którzy chorują na cukrzycę typu 2 o to, kto ma pierwszeństwo w dostępie do leku, który obu grupom wydłuża życie, czasem wręcz je ratuje.

– W Polsce większość dostępnych analogów GLP-1 jest zarejestrowanych do leczenia cukrzycy typu 2 poza jednym wyjątkiem. Jednak należy się zastanowić, czy my, jako lekarze, powinniśmy klasyfikować pacjentów z cukrzycą typu 2 jako ważniejszych od tych z otyłością, choć doskonale wiemy, że nieleczona otyłość prowadzi do cukrzycy typu 2. Obie choroby to złożone, metaboliczne schorzenia przewlekłe, o niezwykle poważnych konsekwencjach. Bardzo ważne jest, by otyłość zacząć leczyć jak najwcześniej, by uniknąć powikłań, bo z otyłością wiąże się 200 innych chorób! Mam nadzieję, że już niebawem w Polsce, tak jak w innych krajach europejskich i w Stanach Zjednoczonych, będzie większy wybór analogów GLP-1 zarejestrowanych także do leczenia otyłości (BMI > 30). Warto podkreślić wyraźnie, że leki te są potrzebne także osobom z nadwagą (BMI > 27), u których współwystępują inne schorzenia np. nadciśnienie, zespół policystycznych jajników czy stan przedcukrzycowy – mówi Barbara Soróbka, diabetolożka.

A jaka jest skuteczność analogów GLP-1 w leczeniu choroby otyłościowej? Wyniki wspomnianego już wcześniej badania z „New England Journal of Medicine” wskazują, że osoby przyjmujące semaglutyd – jeden z analogów GLP-1 traciły w ciągu 68 tygodni średnio 14,9 proc. masy ciała. Poza tym obserwowano także obniżenie stężenia glukozy, ciśnienia krwi, białka C-reaktywnego (obrazuje nasilenie stanu zapalnego) i lipidów, zwiększających ryzyko chorób układu krążenia. W grupie otrzymującej placebo spadek masy ciała wynosił tylko 2,4 proc. Zasadnicze pytanie brzmi — czy efekt ten jest trwały?

– Pamiętajmy, że analogi GLP-1 to nie są cudowne leki i bez zmiany stylu życia, bez kompleksowego wsparcia ze strony interdyscyplinarnego zespołu efekt terapeutyczny nie będzie trwały. Bez odpowiedniego leczenia jedno jest pewne – nawrót otyłości. Jednak mam wśród pacjentów także takie osoby, które dzięki terapii analogami GLP-1 uzyskały remisję otyłości, osiągnęły prawidłową masę ciała. Jeśli za leczeniem idzie zmiana nawyków, wtedy jest możliwość rezygnacji z leczenia analogami GLP-1. Inaczej jest w cukrzycy typu 2, która wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wtedy koniecznie jest długotrwałe podawanie leków z tej grupy, które dają wyrównanie cukru, spadek masy ciała i ochronę sercowo-naczyniową – wyjaśnia diabetolożka.

Dla wielu osób przerażająca jest długoterminowa perspektywa codziennych czy cotygodniowych podskórnych iniekcji. Dużym ograniczeniem w stosowaniu analogów GLP-1 jest także ich wysoka cena, sięgająca nawet kilkuset złotych miesięcznie.

– Mam nadzieję, że kiedyś doczekamy się refundacji analogów GLP-1 w otyłości, choć na razie nie ma takiej zapowiedzi. Póki co pacjenci muszą ponosić pełen, niemały koszt leczenia. Jednak jest nadzieja, że wzorem innych krajów pójdziemy w kierunku refundacji, bo otyłość to rozpędzona kula śniegowa i jeśli dysponujemy skutecznym lekiem, który może pomóc ją zatrzymać, to należy z takiej możliwości skorzystać – tłumaczy Barbara Soróbka.

W internetowych dyskusjach często niezwykle poważny problem, jakim jest choroba otyłościowa, zostaje sprowadzony do „jedz mniej, ruszaj się więcej”. Kuszące wydaje się też uproszczone i wyzbyte refleksji myślenie „bo to jej/jego” wina. Osobie, która żyje w normatywnym ciele, trudno jest zrozumieć, jak to jest nie móc owinąć się ręcznikiem po kąpieli czy zawiązać butów. To życiowe problemy mniej abstrakcyjne niż podwyższony poziom LDL czy nadciśnienie, które nie boli. Osoby chorujące na otyłość zasługują na kompleksową opiekę i wsparcie, którego elementem (jednym z wielu) są analogi GLP-1 stwarzające korzystne środowisko fizjologiczne do wprowadzenia zmian w stylu życia.

Konsultacja merytoryczna: Barbara Soróbka, diabetolożka

Bibliografia:

• John P H Wilding i inni, Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity, N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002. doi: 10.1056/NEJMoa2032183. Epub 2021 Feb 10.
• T D Müller i inni, Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), Mol Metab. 2019 Dec;30:72-130. doi: 10.1016/j.molmet.2019.09.010. Epub 2019 Sep 30.
• Michael A Nauck i inni, GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art, Mol Metab. 2021 Apr;46:101102. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101102. Epub 2020 Oct 14.
• Daniel J Drucker, GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity, Mol Metab. 2022 Mar;57:101351. doi: 10.1016/j.molmet.2021.101351. Epub 2021 Oct 6.
• Maurício Reis Pedrosa i inni, GLP-1 Agonist to Treat Obesity and Prevent Cardiovascular Disease: What Have We Achieved so Far?, Curr Atheroscler Rep. 2022 Nov;24(11):867-884. doi: 10.1007/s11883-022-01062-2. Epub 2022 Aug 31.
• Xin Zhao i inni, GLP-1 Receptor Agonists: Beyond Their Pancreatic Effects, Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Aug 23;12:721135. doi: 10.3389/fendo.2021.721135. eCollection 2021