„Zmiany w jelitach zachodzą wiele lat przed pojawieniem się objawów choroby Parkinsona”. O badaniach nad wpływem mikrobioty jelitowej na choroby neurodegeneracyjne mówi prof. Daniel Czyż

– Możemy wyleczyć chorobę Alzheimera u modelu myszy, ale wciąż mamy 100 proc. niepowodzeń u ludzi. Cóż, coś musi być nie tak. Moim zdaniem jest to nasza mikroflora jelitowa, która dotychczas była całkowicie ignorowana. Przez niemal całe stulecie zajmowaliśmy się chorobami neurodegeneracyjnymi, a mimo to nie zrobiliśmy żadnego postępu w leczeniu. Potrafimy wyleczyć raka, możemy leczyć cukrzycę, podwyższone stężenie cholesterolu, wysokie ciśnienie tętnicze krwi itd., ale jeśli chodzi o choroby neurodegeneracyjne, nie ma skutecznego leczenia ani wyleczenia – zauważa prof. Daniel Czyż z University of Florida.

Olga Tymanowska: Jakie są zależności między składem mikrobioty jelitowej a wystąpieniem chorób neurodegeneracyjnych?

Prof. Daniel Czyż: Najnowsze badania, które analizują skład mikrobioty jelitowej u pacjentów z chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona czy stwardnienie zanikowe boczne (ALS), wskazują na konkretne zmiany w obfitości, a także obecności bakterii. Większość badań identyfikuje te zmiany na poziomie rodziny lub rodzaju bakterii, a o wiele mniej wiadomo, które bakterie na poziomie gatunku dokładnie przyczyniają się do tych chorób. Ponadto jedno z najważniejszych pytań, na które nadal nie ma pełnej odpowiedzi, brzmi: czy zmiany w naszej mikrobiocie jelitowej wpływają na patogenezę choroby, czy też choroba prowadzi do zmian w mikrobiocie jelitowej? Prawdopodobnie oba te scenariusze są prawdziwe.

Jednak jednym z najbardziej przekonujących dowodów na to, że dysbioza jelitowa przyczynia się do chorób neurodegeneracyjnych, są pacjenci z chorobą Parkinsona. Prawie wszyscy pacjenci z tą chorobą cierpią na zaparcia, które poprzedzają jakiekolwiek objawy ruchowe choroby o 10-20 lat. Okazuje się, że zaparcia również są spowodowane przez dysbiozę jelitową, więc wiemy, że zmiany w jelitach zachodzą wiele lat przed pojawieniem się objawów choroby Parkinsona.

Ponadto wiele badań wiąże zmniejszoną obfitość różnych bakterii z chorobami neurodegeneracyjnymi. Na przykład pacjenci z chorobą Parkinsona, chorobą Alzheimera i ALS mają mniejszą obfitość gatunku Prevotella. Z drugiej strony, wysoka obfitość bakterii gram-ujemnych, głównie Enterobacteriaceae, jest powiązana z tymi chorobami. Moje laboratorium bada wpływ wszystkich hodowanych izolatów bakteryjnych z projektu mikrobiomu człowieka (Human Microbiome Project). W jelitach człowieka żyje około 2000 różnych gatunków bakterii, ale możemy hodować tylko niewielki ułamek z nich. W moim laboratorium przetestowaliśmy wpływ ponad 240 unikalnych szczepów bakteryjnych na stabilność białek związanych z chorobami neurodegeneracyjnymi (tzw. poliglutaminy, Ab1-42, alfa-synuklein, itp).

Teraz lepiej rozumiemy, które gatunki bakterii są dobre, a które są złe. To badanie zostanie opublikowane w tym roku.

Jakie jest znaczenie mikrobioty jelitowej dla człowieka? Kiedy dochodzi do dysbiozy jelitowej? Jak można temu zaradzić?

Mikrobiota jelitowa jest często uważana za odrębny narząd w naszym ciele. Liczba bakterii w jelitach przewyższa liczbę komórek w całym naszym organizmie. Ponadto, jeśli spojrzymy na geny kodujące białka występujące u bakterii jelitowych, to ich liczba przewyższa nasze własne geny o zawrotne 100-1000 razy. Ta niezwykła obfitość genów i mikroorganizmów w naszych jelitach podkreśla ich rolę jako dynamicznej fabryki, produkującej szeroki zakres małych cząsteczek, związków metabolicznych, peptydów, hormonów i innych czynników, które głęboko wpływają na funkcje fizjologiczne organizmu. Wiele czynników wpływa na mikrobiotę jelitową. Obejmują one m.in. dietę, styl życia i oczywiście spożycie antybiotyków. Chociaż antybiotyki są niezbędnymi i ratującymi życie lekami, często nie myślimy o długoterminowych konsekwencjach związanych z ich stosowaniem. Bierzemy antybiotyki przez krótki czas, ale ich wpływ na mikrobiotę jelitową utrzymuje się przez lata.

Badania pokazują, że przywrócenie równowagi mikrobiologicznej trwa miesiące, a czasem lata. W niektórych przypadkach taka równowaga może nigdy nie zostać przywrócona. Oznacza to, że jeśli bierzemy antybiotyki, długoterminowe skutki niepożądane związane z dysbiozą mogą pojawić się wiele lat później. Kilka populacyjnych badań wykazało związek między stosowaniem antybiotyków a zwiększoną częstością występowania chorób neurodegeneracyjnych.

Najlepszym sposobem na zapobieganie dysbiozie wywołanej przez antybiotykoterapię jest przede wszystkim unikanie stosowania antybiotyków. Nigdy nie należy domagać się od lekarza antybiotyków, jeśli nie są one niezbędne. Amerykański Ośrodek Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) ocenia, że co trzecia ze 150 milionów recept na antybiotyki wydawanych corocznie w USA jest zbędna.

Nadużywanie i niewłaściwe stosowanie antybiotyków prowadzi nie tylko do dysbiozy jelitowej, ale także do pandemii oporności na antybiotyki, która przyczynia się do śmierci niemal pięciu milionów ludzi rocznie. Jednak jak już wcześniej wspomniałem, antybiotyki są niezbędnymi lekami i często ich podawanie jest absolutnie konieczne. W takich przypadkach ważne jest, by sięgać po probiotyki – żywność fermentowaną, która obejmuje kapustę, kefir, jogurt, kombuchę, kimchi, natto itp. Ważne jest również utrzymanie zdrowej diety, co jest trudne do osiągnięcia, gdy jesteśmy otoczeni przetworzoną żywnością, konserwantami, dodatkami, cukrem i innymi sztucznymi substancjami, które dominują w przemyśle spożywczym.

A czy bardziej narażone są noworodki urodzone cięciem cesarskim w porównaniu do tych, które przyszły na świat drogami natury? I czy sposób karmienia noworodka ma wpływ na skład mikrobioty i późniejsze wystąpienie chorób neurodegeneracyjnych?

Absolutnie! Poród jest jednym z najważniejszych wydarzeń, które odpowiadają za kształtowanie naszego początkowego mikrobiomu jelitowego. Początkowa kolonizacja bakteryjna następuje podczas porodu drogami natury, kiedy dziecko jest eksponowane na mikrobiotę pochwy i jelit matki, co uważa się za istotne dla prawidłowego rozwoju układu odpornościowego. Niektóre współczesne praktyki związane z porodem przez cesarskie cięcie obejmują przekazanie wydzieliny pochodzącej z pochwy matki do jamy ustnej noworodka w celu symulacji ekspozycji na bakterie. Taka praktyka częściowo symuluje eksponowanie dziecka na mikrobiotę matczyną. Jednak musi być oceniana indywidualnie, uwzględniając stan zdrowia matki i dziecka.

Drugim najważniejszym wydarzeniem, które kształtuje nasz mikrobiom jelitowy, jest karmienie mlekiem matki. Badania wykazały, że mleko matki ma wpływ na nasz system immunologiczny i korzystnie kształtuje populację bakteryjną w jelitach. Idea, że mikroby mogą przyczyniać się do chorób neurodegeneracyjnych, jest jeszcze zbyt młoda, aby stwierdzić, czy poród naturalny w porównaniu do cięcia cesarskiego ma wpływ na patogenezę tych chorób.

Co jeszcze wpływa na pogorszenie składu mikrobioty?

Ludzka mikrobiota jelitowa to bardzo delikatny i dynamiczny system, który podlega wpływowi wielu czynników, ale przede wszystkim antybiotyków, diety i stylu życia, takich jak sen czy nadmierny stres. Genetyka również odgrywa istotną rolę w regulacji i składzie naszej mikrobioty jelitowej poprzez różnice w metabolizmie, produkcji śluzu, podatności na infekcje i inne czynniki.

Na wystąpienie jakich chorób wpływa dysbioza jelitowa?

Jeden z najbardziej frustrujących czynników dotyczących naszej mikrobioty jelitowej polega na tym, że dowody, którymi obecnie dysponujemy, wskazują, że wpływa ona na niemal wszystkie możliwe czynniki fizjologiczne i patofizjologiczne. Codziennie publikowane są badania, które wiążą bakterie jelitowe z różnymi szerokimi problemami behawioralnymi i fizjologicznymi. Jednak złożoność mikrobioty jelitowej nadal utrudnia nasze zrozumienie tego, w jaki sposób bakterie wpływają na organizm człowieka. Dlatego w moim laboratorium zaczęliśmy używać organizmu modelowego Caenorhabditis elegans, aby badać relację między bakteriami a ich gospodarzem. C. elegans to mały nicień, który ma około 1 mm długości. Każdy dorosły osobnik ma dokładnie 959 komórek, cały jego genom został sekwencjonowany. A co zadziwiające, na poziomie białka (proteomu) jesteśmy w około 80 proc. podobni do nicienia.

Nicienie stanowią fantastyczne narzędzie do prowadzenia badań i były już odpowiedzialne za wiele nagrodzonych Nagrodą Nobla odkryć, takich jak zaprogramowana śmierć komórki (apoptoza), tłumienie genów czy organogeneza.

Te nicienie żywią się bakteriami. Ponadto mają stosunkowo prostą budowę ciała, które składa się między innymi z tkanek neuronalnych, prostego jelita i tkanek mięśniowych. Poprzez karmienie C. elegans bakteriami możemy badać wpływ kolonizacji jelitowej na odległe tkanki (np. mięśnie i neurony), co umożliwia nam mierzenie wpływu kolonizacji bakteryjnej na stabilność białek w różnych tkankach. Jest to analogiczne do osi jelito-mózg u człowieka, gdzie kolonizacja jelit wpływa na mózg.

Korzystając z tego podejścia, moje laboratorium było w stanie zidentyfikować bakterie, które rzeczywiście wpływają na choroby u ludzi. Znaleźliśmy bakterie, które tłumią chorobę, oraz takie, które przyczyniają się do jej patogenności.

Czy zrozumienie tego związku odkrywa nowe potencjalne formy terapii?

Zdecydowanie tak! W rzeczywistości moje laboratorium odkrywa związek między szkodliwymi bakteriami, które przyczyniają się do patogenności chorób neurodegeneracyjnych, a także odnalazło bakterie, które praktycznie całkowicie hamują toksyczną agregację białek, odpowiedzialną za patogenność niemal wszystkich chorób neurodegeneracyjnych. Naszym pomysłem jest przywrócenie korzystnych bakterii i wyeliminowanie szkodliwych.

Czy u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą Azheimera, Parkinsona czy ALS można spowolnić proces chorobowy, np. wyrównując skład mikrobioty jelitowej?

Badania wykazały, że probiotyki poprawiają funkcję poznawczą i mogą być w stanie spowolnić postęp chorób neurodegeneracyjnych. Jednakże złożoność mikrobioty jelitowej człowieka nadal utrudnia zrozumienie, które bakterie dokładnie przyczyniają się do tych chorób i, co ważniejsze, w jaki sposób to robią. W tej dziedzinie konieczne jest przeprowadzenie dalszych badań, aby dokładnie poznać, jakie mikroorganizmy i w jaki sposób wpływają na składanie się białek, początek choroby oraz jej postęp.

Co można zrobić, by zmniejszyć ryzyko chorób neurodegeneracyjnych i poprawić skład mikrobioty?

Nadal nie wiemy, jak zwolnić postęp chorób neurodegeneracyjnych. Jednak jeśli rola mikroorganizmów jest rzeczywiście istotna – a wszystkie badania sugerują, że tak jest – przyszłość leczenia tych chorób wydaje się obiecująca. Wyobraźmy sobie, że możemy skierować naszą uwagę na mikrobiotę jelitową i w ten sposób zapobiec, zatrzymać lub leczyć niektóre z tych chorób neurodegeneracyjnych – do tego właśnie dążymy, choć wciąż nie osiągnęliśmy tego celu. Muszę jednak ostrzec konsumentów przed nieuczciwymi firmami probiotycznymi, które mogą twierdzić, że ich produkty przynoszą korzyści w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych, wykorzystując potencjalne lekarstwo jako strategię marketingową.

Badania pokazują, że probiotyki nie zasiedlają jelit, ale są szybko eliminowane z organizmu. Musimy pamiętać, że nasza mikrobiota jelitowa jest narządem, który kształtował się przez pokolenia, i kiedy jest narażony na dużą liczbę obcych mikroorganizmów, reaguje na nie ich szybką eliminacją. Zasiedlenie jelit probiotykami nie jest zatem takie proste. Co więcej, jeszcze trudniejsze jest pozbycie się szkodliwych bakterii, które przyczyniają się do tych chorób, gdy już się w nas zagnieżdżą – jest to trudne, a nawet niemal niemożliwe. Moje laboratorium obecnie poszukuje sposobów, aby wyeliminować te szkodliwe mikroby. Jedyną obecną realną opcją jest – powtórzę to jeszcze raz – unikanie niepotrzebnych antybiotyków i spożywanie domowych produktów probiotycznych, takich jak wspomniane wcześniej produkty fermentowane.

Co dziś wiadomo na pewno? Na jakim etapie są badania? Jakie są kolejne kroki badawcze?

Na dzień dzisiejszy wiemy bardzo niewiele. Obszar związany z udziałem mikroorganizmów w chorobach neurodegeneracyjnych jest tak nowy, że tylko garstka badaczy pracuje w tej dziedzinie. National Institutes of Health (NIH) oraz Infectious Diseases Society of America (IDSA) zapewniają finansowanie w celu pobudzenia badań w tym obszarze. Jak dotąd możemy stwierdzić z pewnością, że istnieje związek między dysbiozą jelitową a chorobami neurodegeneracyjnymi. Jednak wciąż nie rozumiemy, jakie bakterie i w jaki sposób wpływają na patogenezę tych wyniszczających chorób. Kolejnym krokiem jest identyfikacja kluczowych mikroorganizmów zaangażowanych w ten proces i rozszyfrowanie podstawowych mechanizmów. Moje laboratorium przez ostatnie trzy lata przesiewało tysiące mutantów bakteryjnych w poszukiwaniu genów, które wpływają na środowisko składania białek po zasiedleniu jelit. Gdybyśmy mogli zrozumieć, jakie produkty bakteryjne przyczyniają się do tych chorób, moglibyśmy zacząć projektować potencjalne metody leczenia.

Czy badania przybliżają nas do zrozumienia istoty tych chorób i możliwości ich wyleczenia?

Zdecydowanie nie cofamy się. Badania dotyczące patogenezy mikroorganizmów w chorobach neurodegeneracyjnych rozwijają się powoli. Konwencjonalne podejście do leczenia choroby Alzheimera na przykład całkowicie zawiodło. Mamy około 100 modeli mysich tej choroby, ale żadnego z nich nie możemy przenieść na ludzi. Musimy zacząć myśleć w kategoriach mikroorganizmów. Możemy wyleczyć chorobę Alzheimera u modelu myszy, ale wciąż mamy 100 proc. niepowodzeń u ludzi. Cóż, coś musi być nie tak. Moim zdaniem jest to nasza mikroflora jelitowa, która dotychczas była całkowicie ignorowana. Przez niemal całe stulecie zajmowaliśmy się chorobami neurodegeneracyjnymi, a mimo to nie zrobiliśmy żadnego postępu w leczeniu. Potrafimy wyleczyć raka, możemy leczyć cukrzycę, podwyższone stężenie cholesterolu, wysokie ciśnienie tętnicze krwi itd., ale jeśli chodzi o choroby neurodegeneracyjne – nie ma skutecznego leczenia ani wyleczenia. Dlaczego? Uważam, że wynika to z naszego ignorowania mikrobiologicznego wkładu w patogenezę tych wyniszczających chorób. Ale to się teraz zmienia. Przypuszczam, że w ciągu następnej dekady będziemy mieć pewne obiecujące terapie.

Prof. Daniel Czyż urodził się w Sosnowcu. W wieku nastoletnim przeniósł się do Stanów Zjednoczonych, gdzie podjął studia licencjackie z biochemii na University of Illinois w Chicago. Otrzymał stopień doktora na Northwestern University, gdzie prowadził badania nad regulacją odpowiedzi na szok termiczny i chorobami neurodegeneracyjnymi. Następnie kontynuował studia podyplomowe na University of Chicago, na Wydziale Mikrobiologii, gdzie badał interakcję gospodarza z bakteriami i rozwijał nowatorskie metody leczenia bakterii opornych na antybiotyki. Spędził również trzy lata w Argonne National Laboratory, gdzie pracował nad wysoce patogennymi bakteriami. Obecnie jest profesorem na University of Florida, gdzie prowadzi badania nad nowymi terapiami przeciwbakteryjnymi oraz badaniem wpływu mikrobioty jelitowej na choroby neurodegeneracyjne. Prof. Daniel Czyż jest aktywnym członkiem polskiej społeczności. Przez prawie dziewięć lat pełnił funkcję wiceprezesa organizacji Crusade for Education – Dabrowski Foundation, która przyznała ponad 2 miliony dolarów stypendiów na wsparcie wyższego wykształcenia wśród polskich imigrantów. Obecnie zasiada w zarządzie tej organizacji. Prof. Czyż pełnił funkcję przewodniczącego Rady Doradczej w Narodowym Instytucie Badań i Edukacji w Zakresie Odporności na Antybiotyki oraz pełni funkcję członka ds. polityki w Southeastern Branch of the American Society for Microbiology