„Epigenetyka musi wejść w sferę dyskusji publicznej, a nie pozostać tylko dziedziną nauki, ponieważ daje nam ona władzę nad chorobami i procesem starzenia” – mówi prof. Tomasz Wojdacz

– Kiedyś myśleliśmy, że genetyka rozwiąże wszystkie problemy. Że gdy poznamy ludzki genom, poznamy przyczyny jeśli nie wszystkich, to większości chorób. Uważaliśmy, że to właśnie zmiany DNA są przyczyną nowotworów. Potem okazało się, że tych zmian DNA w nowotworach jest bardzo mało. (…) Za całą resztę mogą odpowiadać zmiany epigenetyczne – mówi prof. dr hab. n. med. Tomasz Wojdacz, kierownik Samodzielnej Pracowni Epigenetyki Klinicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie.

Olga Tymanowska: Co dziedziczymy po naszych przodkach?

Prof. dr hab. n. med. Tomasz K. Wojdacz: Mówiąc o wpływie, jaki na nas ma to, co robili nasi rodzice, warto przywołać bardzo ciekawy eksperyment na myszach. W tym eksperymencie matki jednej grupy myszy w czasie ciąży karmione były dietą bogatą w substancje potrzebne do prawidłowego funkcjonowania genomu, a drugich – dietą bardzo ubogą w składniki odżywcze. Po urodzeniu okazało się, że myszy, u których stosowano „złą” dietę, były otyłe i miały żółte ubarwienie, w przeciwieństwie do myszy karmionych zdrową dietą, które miały normalny kolor i nie były otyłe. Gdy zaczęliśmy badać molekularne podstawy tego zjawiska, okazało się, że „zła” dieta matki do tego stopnia wpłynęła na epigenetyczne mechanizmy w komórkach rozwijającej się myszy, że urodziły się one właśnie z innym kolorem sierści i otyłe.

Ten eksperyment pokazuje, jak łatwo zachowania naszych przodków mogą wpłynąć na nas. Niemniej jednak nie mówimy tu jeszcze o dziedziczeniu międzypokoleniowym, czyli sytuacji, kiedy cecha wyindukowana przez środowisko (czyli np. otyłość wyindukowana złą dietą) jest przekazana przez komórki rozrodcze (gamety, czyli plemniki i komórki jajowe) naszym dzieciom. W opisanym przypadku dzieci myszy urodzonych z matek karmionych złą dietą były normalne, więc zmiany prowadzące do otyłości, zostały „naprawione” w komórkach rozrodczych.

Wydawało nam się przez długi czas, że dziedziczenie międzypokoleniowe zmian epigenetycznych nie jest możliwe, ponieważ dwa razy w naszym rozwoju następuje reset epigenomu, pierwszy raz w czasie tworzenia się gamet, a potem zaraz po zapłodnieniu. Niemniej badania obserwacyjne, którymi objęto dzieci i wnuki matek, które zaszły w ciążę w czasie tzw. „zimy głodu” w 1944–1945 w Holandii, zasugerowały coś innego. „Zima głodu” spowodowana była racjonowaniem żywności przez okupanta jako odwet za strajk kolejarzy oraz późniejszą niemożnością dostarczenia żywności w czasie ostrej zimy. W konsekwencji przez wiele miesięcy ludzie spożywali mniej niż 500 kcal dziennie. Po wojnie okazało się, że dzieci matek, które w ciąży narażone były na głód, częściej zapadały na choroby metaboliczne czy choroby układu krążenia niż ich rówieśnicy, których matki w czasie ciąży nie były poddawane restrykcjom żywieniowym.

Najciekawsze w tym badaniu jest to, że nie tylko dzieci tych matek, ale także wnuki mają większe ryzyko wystąpienia tych chorób. Ani u dzieci, ani u wnuków na poziomie genomu nie znajdujemy żadnych zmian, które mogłyby wyjaśnić to zjawisko. Podejrzewaliśmy, że doszło do uszkodzenia mechanizmów epigenetycznych lub wystąpienia pewnych zmian, które nie zostały naprawione w komórkach rozrodczych i przeszły z pokolenia na pokolenie i w konsekwencji zwiększyły ryzyko wystąpienia tych chorób.

Podobne zjawisko obserwowaliśmy w Kanadzie, choć tu nie mamy jeszcze trzeciego pokolenia. Pod koniec lat 90. nastąpił tam potężny atak zimy, który odciął niektóre prowincje od reszty kraju. Co się okazało? U dzieci, które urodziły się z matek, które doświadczyły tej ogromnie stresującej sytuacji, odnotowuje się znacznie większy odsetek problemów psychicznych niż u ich rówieśników urodzonych w innych częściach kraju.

Podejrzewaliśmy, że te zjawiska muszą być oparte o zaburzenia mechanizmów epigenetycznych, ale nie znaliśmy molekularnego mechanizmu tego zjawiska. A w nauce, dopóki nie pokażemy mechanizmu molekularnego, który tłumaczy pewne zjawisko, nie możemy twierdzić, że to zjawisko istnieje. Odpowiedź przyszła kilka miesięcy temu, kiedy opublikowano wyniki eksperymentów na myszach, które opisały mechanizm molekularny, dzięki któremu nabyte w czasie życia wzory epigenetyczne mogą przechodzić z pokolenia na pokolenie. Nowoczesna epigenetyka ma dopiero 40 lat. Nie znamy jeszcze odpowiedzi na wiele pytań. Póki co wiemy, że dziedziczenie epigenetyczne międzypokoleniowe występuje. Mamy na to dowody. Ale musimy mieć więcej czasu, by udowodnić, jak daleko wstecz to dziedziczenie ma miejsce i jak poważny problem zdrowotny może powodować.

Czym różnią się zmiany epigenetyczne od genetycznych powodujących choroby?

Musimy całkowicie oddzielić zmiany genetyczne i epigenetyczne. W przypadku chorób genetycznych mówimy tylko o czynnikach, które powodują zmiany w sekwencji DNA w komórce, czyli mutacje, np. mutacje prowadzące do zmian nowotworowych. Zmiany genetyczne zachodzą, podobnie jak zmiany epigenetyczne, pod wpływem środowiska, ale czynników środowiskowych mogących zmienić DNA jest niewiele. A nawet jeśli te zmiany zajdą, to komórka może bardzo efektywnie je naprawiać. Dlatego znajdujemy tak mało zmian genetycznych w nawet chorych komórkach. Jeśli odziedziczymy mutacje powodującą chorobę, w zasadzie nic nie da się zrobić, zasadniczej większości z tych zmian nie umiemy naprawiać, leczyć.

W chorobach epigenetycznych mówimy o plastyczności, która umożliwia zawracanie zmian, które już zaszły, i to zasadnicza różnica między zmianami epigenetycznymi a genetycznymi. Przykładem tego, jak działają zmiany epigentyczne, mogą być bliźnięta jednojajowe, prowadzące odmienny styl życia. Mogą one zapadać na różne choroby, ale mają dokładnie takie samo DNA, a my nie znajdujemy zmian genetycznych, które te bliźnięta mogłyby teoretycznie nabyć i które powodowałyby choroby u jednych, a nie drugich. To, co dzieje się z ich komórkami, ma podłoże epigenetyczne.

Kiedyś myśleliśmy, że genetyka rozwiąże wszystkie problemy, myśleliśmy, że gdy poznamy ludzki genom, poznamy przyczyny, jeśli nie wszystkich, to większości chorób. Uważaliśmy, że to właśnie zmiany DNA są przyczyną nowotworów. Potem okazało się, że tych zmian DNA w nowotworach jest bardzo mało. Obecnie wiemy, że tylko w kilku proc. nowotworów znajdujemy dziedziczne zmiany genetyczne, czyli mutacje, które tłumaczą ich powstanie. Za całą resztę mogą odpowiadać zmiany epigenetyczne.

Na przykład mutacje genetyczne odpowiadają w Polsce jedynie za 5 proc. rodzinnych raków piersi. Ten rak, a także znakomita większość nowotworów, indukowany jest negatywnym oddziaływaniem środowiska, które rozregulowuje genom. Czynnik genetyczny odpowiada też za bardzo niewielki odsetek otyłości. W znakomitej większości nieprawidłowa masa ciała jest spowodowana tym, jak żyjemy. I gdy usuniemy czynnik środowiskowy, który negatywnie oddziałuje na komórkę, wracamy do zdrowia. Te czynniki to styl życia, dieta, stosowanie leków i suplementów diety. To wszystko mamy pod kontrolą. Najważniejsze, by w życiu wybierać to, co korzystne, a eliminować te elementy, które są dla nas szkodliwe.

Jaki jest mechanizm dziedziczenia epigenetycznego i dla jakich chorób jest on udowodniony?

Jak już wspomniałem, z genetycznego punktu widzenia sprawa dziedziczenia jest bardzo prosta. Powstaje zmiana w DNA, która jest przekazywana następnym pokoleniom. Tylko że my zmian w DNA, które mogłyby tłumaczyć występowanie różnych chorób, nie znajdujemy. A skoro nie tłumaczy ich genetyka, to musi to być coś innego. I tu z pomocą przychodzi epigenetyka. DNA, które przechodzi na kolejne pokolenia, jest stabilne. Geny to są te części DNA, które produkują białka budujące komórkę. Zestaw genów, który potrzebuje do funkcjonowania komórka nerwowa, żeby przewodzić prąd, jest inny niż zestaw genów potrzebny komórce mięśniowej, by się kurczyć. Wszystkie komórki mają dokładnie takie samo DNA i taką samą jego ilość.

Natomiast epigenetykę można sobie wyobrazić jako znaczniki na DNA, które decydują o tym, które części tego DNA, czyli geny, powinny działać. Innymi słowy, komórka nerwowa nie potrzebuje genów, które działają w komórce mięśniowej, i te geny powinny być oznaczone jako nieaktywne. Różne czynniki środowiskowe mogą oddziaływać na komórkę i prowadzić do powstawania znaczników epigenetycznych tam, gdzie nie powinno ich być, co prowadzi do rozregulowania funkcji komórki i choroby, ale te znaczniki nie powinny przechodzić na następne pokolenia, tylko umierać wraz z komórką.

Jak powstają znaczniki?

One tworzą się pod wpływem czynników środowiskowych. Gdybyśmy mogli żyć w idealnych warunkach i komórki naszego ciała nie musiałyby dostosowywać się do zmiennych warunków środowiska, to mechanizmy epigenetyczne mogłyby praktycznie nie istnieć. Ale tak nie jest. Nie żyjemy w optymalnym środowisku i regulacja genów umożliwia nam dostosowanie się do tych zmieniających się, niekorzystnych warunków środowiskowych. Problemy zaczynają się, gdy znaczniki nie znikają po zadziałaniu niekorzystnego czynnika środowiskowego i nie tylko prowadzą do rozregulowania komórki, ale co gorsza, są przekazywane na następne pokolenie.

Na czym się w tej chwili skupiają badania w zakresie epigenetyki i jakie to może mieć przełożenie na klinikę?

Jedną z gałęzi epigenetyki, która się dynamicznie rozwija, jest długowieczność i życie bez chorób, które są indukowane przez mechanizmy epigenetyczne, a większość chorób wieku starczego musi mieć podłoże epigenetyczne, bo znowu nie znajdujemy mutacji genetycznych, które by je powodowały. Badamy koncepcję zdrowego starzenia, próbujemy zidentyfikować czynniki, które pozwolą nam w zdrowiu długo żyć. A zarazem odkrywamy mechanizmy i tworzymy procedury, które umożliwią eliminację niekorzystnych czynników środowiskowych.

W styczniu br. zostało opublikowane przez zespół z Kalifornii badanie, które udowadnia, że w zasadniczym stopniu to nie genetyka jest odpowiedzialna za starzenie, a epigenetyka. Identyfikacja niekorzystnych czynników środowiskowych pozwala na spowolnienie, a może nawet w świetle najnowszych badań zawrócenie procesu starzenia się przynajmniej do jakiegoś stopnia. Koncepcja długiego życia bez chorób to jedna rzecz. Druga to choroby. Epigenetyka w zasadzie zmieniła paradygmat leczenia. Przedstawię to na przykładzie chorób nowotworowych.

Dotychczas celem każdej terapii, zarówno chemioterapii, jak i leczenia operacyjnego, była eliminacja komórki, która – upraszczając — wymknęła się spod kontroli i dzieli się w niekontrolowany sposób. Nowe podejście skłania się ku temu, by chorą komórkę leczyć, a nie eliminować. Dlaczego? Skoro to jest choroba, w której obserwujemy zmiany epigenetyczne, a nie genetyczne, to chociaż wciąż teoretyczne, możemy postulować, że możemy je naprawić.

To całkowicie zmienia podejście do leczenia.

Tak, chcemy naprawiać chore komórki tak, by one znowu mogły prawidłowo funkcjonować, a nie je eliminować. Choć muszę tu dodać, że nie zawsze będzie to możliwe.

Jakie jeszcze są osiągnięcia epigenetyki?

Jednym z największych osiągnięć epigenetyki ostatnich lat jest opracowanie testów pozwalających na wczesne wykrywanie nowotworów opartych na markerach epigenetycznych. Pracujemy nad tego typu testami również w naszym ośrodku w Szczecinie. W Stanach Zjednoczonych trwają właśnie bardzo zaawansowane próby kliniczne jednego z takich testów. Okazuje się, że badania krwi umożliwiają wykrycie zmian epigenetycznych pochodzących z nowotworów w bardzo wczesnych stadiach.

Dlaczego ma to tak istotne znaczenie? Choroby nowotworowe najczęściej w I i II stadium nie dają dolegliwości bólowych. Gdy pacjent zgłasza objawy, najczęściej ma już przerzuty. Wtedy trzeba radykalnie leczyć operacyjnie i chemioterapeutycznie. Dlatego tak ważne jest, byt wykrywać nowotwory na wczesnym etapie zaawansowania. Testy oparte na markerach epigenetycznych z prostej próbki krwi pozwolą na całkowitą zmianę spojrzenia na nowotwory i ich rozpoznawanie w I i II stadium, co nie tylko zasadniczo poprawia rokowanie, ale ważne jest, że takie testy mogą być oferowane dla każdego, nawet ludzi żyjących daleko od ośrodków onkologicznych. To wielka korzyść dla pacjentów, ale i duże oszczędności dla systemu ochrony zdrowia.

Ogólnie badania epigenetyczne obecnie koncentrują się na trzech obszarach: długowieczności i niedopuszczaniu do rozwoju chorób wieku starczego, naprawie uszkodzonych komórek, a nie ich eliminacji, oraz opracowywaniu testu, który może zrewolucjonizować onkologię i pomóc bardzo wielu ludziom. Jednak, co zauważyłem szczególnie, od kiedy epigenetyka zaczęła święcić triumfy naukowe i coraz częściej jestem pytany o epigenetykę przez fora publiczne, to że epigenetyka to dla większości ludzi nowość albo ciekawostka. Epigenetyka musi jednak wejść w sferę dyskusji publicznej, a nie pozostać tylko dziedziną nauki, bo daje nam ona władzę nad chorobami i procesem starzenia.

Ponieważ dzięki badaniom epigenetycznym zrozumieliśmy, że nawet jeśli nasz styl życia doprowadził do zmian, które wywołały choroby lub w niedługim czasie je wywołają, to mamy szansę wziąć sprawy w swoje ręce, naprawić te zmiany i wrócić do zdrowia. Dlatego tak ważne jest podniesienie świadomości znaczenia epigenetyki dla każdego z nas, przynajmniej do takiego stopnia, jak dziś rozumiemy genetykę i choroby genetyczne.

Wszystkich zainteresowanych tematyką epigenetyki serdecznie zapraszam do Szczecina na konferencję, w której udział co roku biorą najwybitniejsi światowi naukowcy zajmujący się tą tematyką. Wszystkie osoby z ambicjami naukowymi zapraszam także do odwiedzenia naszego laboratorium. Chętnie pokażemy, co robimy i zachęcimy do kształcenia się w tym kierunku. Moim marzeniem jest stworzenie dużego ośrodka zajmującego się badaniami epigenetycznymi w Polsce, tak jak to ma miejsce na dobrych, międzynarodowych uniwersytetach.