Przyczyny i objawy krioglobulinemii. Jak przebiega diagnostyka i leczenie?

Krioglobulinemia to choroba, w której w surowicy krwi tworzą się krioglobuliny – patologiczne białka osocza lub kompleksy białek. Ich obecność może prowadzić do zapalenia naczyń i wystąpienia różnorodnych objawów towarzyszących chorobom autoimmunologicznym czy zakażeniom wirusowym. U chorych pojawia się m.in. plamica naczyniowa, osłabienie oraz bóle stawów. Jak rozpoznaje się krioglobulinemię i na czym polega leczenie tego schorzenia?

Czym jest krioglobulinemia?

Krioglobulinemia jest układowym schorzeniem polegającym na powstawaniu krioglobulin: przeciwciał (immunoglobulin) monoklonalnych i poliklonalnych oraz kompleksów immunologicznych. Białka te wytrącają się z surowicy lub osocza w temperaturze poniżej 37 st. Celsjusza, a po ogrzaniu ponownie rozpuszczają się. W postaci wytrąconych osadów krioglobuliny odkładają się w ścianach naczyń krwionośnych, powodując uszkodzenia śródbłonka i różnych narządów. 

Wytrącanie się nieprawidłowych białek będących krioglobulinami po raz pierwszy opisali Maxwell Wintrobe i Mary Buell w 1933 roku. Uczeni zaobserwowali to zjawisko u pacjenta ze szpiczakiem mnogim, u którego występował też zakrzep żył siatkówki i choroba Raynauda. Lernen i Watson nadali nazwę tym specyficznym białkom w 1947 roku, natomiast zespół objawów charakterystycznych dla krioglobulinemii opisali Meltzer i Franklin w 1966 roku. W Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób ICD-10 krioglobulinemia oznaczana jest symbolem D89.1.

Krioglobulinemia – przyczyny

Przyczyny powstawania krioglobulinemii nie zostały do końca wyjaśnione. Rozwój choroby jest prawdopodobnie wieloczynnikowy. Rolę w patofizjologii krioglobulinemii odgrywają m.in. czynniki autoimmunologiczne. U pacjentów dochodzi do tworzenia się złogów w ścianach naczyń krwionośnych i rozwoju zapalenia naczyń. Choroba najczęściej pojawia się w 5. dekadzie życia. Sam przebieg schorzenia jest trudny do przewidzenia; towarzyszą mu okresy remisji i zaostrzeń. 

Krioglobulinemia – typy

Według klasyfikacji klinicznej, opracowanej w 1974 roku przez Brueta i wps., krioglobulinemia dzieli się na 2 postacie: 

• zasadniczą – postać idiopatyczna, nie związana z żadną jednostką chorobową; 

• wtórną – występującą w przebiegu określonych chorób: schorzeń limfoproliferacyjnych, autoimmunologicznych, infekcyjnych, pasożytniczych. 

Wyróżnia się: 

• Krioglobulinemię typu I – tzw. krioglobulinemię monoklonalną. Stanowi ok. 20% wszystkich przypadków. U chorego występują immunoglobuliny monoklonalne, czyli przeciwciała skierowane przeciwko temu samemu antygenowi. Najczęściej są to przeciwciała klasy IgM lub IgG, rzadziej IgA. Typ I krioglobulinemii występuje u pacjentów ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi i mieloproliferacyjnymi. 
• Krioglobulinemię typu II – tzw. krioglobulinemię mieszaną, monoklonalno-poliklonalną. Stanowi ok. 40-60% wszystkich przypadków. W organizmie obecne są przeciwciała IgM posiadające aktywność monoklonalnego czynnika reumatoidalnego. Immunoglobuliny IgM wchodzą w reakcję z przeciwciałami IgG oraz aktywują układ dopełniacza. Typ II krioglobulinemii pojawia się przede wszystkim u chorych z przewlekłymi infekcjami wirusowymi: WZW typu B i C, HIV, chorobami autoimmunologicznymi (toczeń rumieniowaty układowy, zespół Sjögrena), zaburzeniami limfoproliferacyjnymi}. 
• Krioglobulinemię typu III – tzw. krioglobulinemię mieszaną, poliklonalną. Stanowi 40-50% wszystkich przypadków. Krioglobuliny w tej postaci choroby to poliklonalne przeciwciała IgM skierowane przeciw poliklonalnym cząsteczkom IgG. Krioglobulinemia mieszana poliklonalna często jest wtórna do chorób autoimmunologicznych, czasem jest też związana z chorobami infekcyjnymi (cytomegalia, WZW typu B).

Krioglobulinemia – objawy

W krioglobulinemii charakterystycznym objawem jest tzw. triada Meltzera, tj. plamica naczyniowa (zmiany skórne nie znikające po uciśnięciu), ogólne osłabienie oraz bóle stawów. U chorych mogą pojawić się: 

• Objawy skórne zlokalizowane na wyprostnych powierzchniach kończyn górnych i tułowia. Mogą wystąpić: zmiany rumieniowe, wykwity pokrzywkowe, sinica, strupy krwotoczne, nadżerki i owrzodzenia (głównie wokół kostek, rzadziej przy palcach stóp i dłoni), hiperpigmentacje skóry na obszarach, na których występowały wcześniej zmiany skórne, objaw Raynauda. Objawy skórne występują praktycznie u wszystkich chorych. 
• Zaburzenia neurologiczne: neuropatie obwodowe, zaburzenia czuciowo-ruchowe, zaburzenia widzenia. 
• Objawy ze strony układu ruchu: bóle kostno-stawowe nasilające się pod wpływem zimna. 
• Objawy ze strony układu oddechowego: duszności, kaszel, zapalenie opłucnej. 
• Zajęcie nerek: uszkodzenie nerek, krwinkomocz, białkomocz, zespół nerczycowy, przewlekła choroba nerek, ostra niewydolność nerek, nadciśnienie tętnicze. Powikłania nerkowe to najbardziej niebezpieczne skutki krioglobulinemii. Mogą pojawić się już na wczesnym etapie choroby. 
• Zaburzenia ze strony innych narządów: hepatomegalia, splenomegalia. Powiększenie narządów jest wskazaniem do diagnostyki w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C, limfoproliferacji czy marskości wątroby. 
• Powiększenie węzłów chłonnych, 
• Bóle brzucha o niejasnej etiologii. Cierpi na nie, co czwarta osoba z krioglobulinemią. 
• Częste gorączki.

Krioglobulinemia – diagnostyka

Lekarz może wysnuć podejrzenie krioglobulinemii już podczas badania przedmiotowego, gdy zaobserwuje u pacjenta plamistą wysypkę na kończynach dolnych. W celu rozpoznania i potwierdzenia diagnozy koniecznie jest wykonanie szeregu badań. Wśród badań laboratoryjnych wymienia się: 

• Oznaczanie krioglobulin we krwi – w tym celu krew pobierana jest do ogrzanej probówki, a następnie odwirowywana w temp. 37 st. Celsjusza. Przeciwciała monoklonalne można wykryć w próbce przechowywanej przez 24 h w temp. 4 st. Celsjusza, natomiast przeciwciała poliklonalne – w czasie do 7 dni od odwirowania. Wynik badania przedstawiany jest w postaci kriokrytu. O krioglobulinemii mieszanej typu II świadczy wynik 2-7%, natomiast w krioglobulinemii typu III kriokryt wynosi 1-3%. 
• Oznaczanie stężenia dopełniacza. Badane są składowe C3, C4, C1q. U chorych występuje spadek stężenia składowej C4 dopełniacza. 
• Oznaczenie czynnika reumatoidalnego. 
• Wykrywanie obecności przeciwciał: przeciwjądrowych (ANA), skierowanych przeciwko mięśniom gładkim (ASMA), tyreoglobulinie (TgAb), fosfolipidom (APA) i innym. 

Ponadto przeprowadza się diagnostykę różnicową w celu wykluczenia chorób limfoproliferacyjnych, wirusowych i reumatycznych. Rozpoznanie stawiane jest na podstawie objawów klinicznych, badań laboratoryjnych oraz badań histopatologicznych.

Krioglobulinemia – leczenie

Leczenie krioglobulinemii zależne jest od obrazu klinicznego choroby. Należy wprowadzić terapię choroby podstawowej oraz leczenie ukierunkowane na schorzenia występujące z powodu krioglobulinemi. Stosuje się leki przeciwwirusowe, leki immunosupresyjne i immunomodelujące, preparaty przeciwzapalne oraz zabiegi plazmaferez (wymiany osocza). 

Źródła: 

1. Jenish Bhandari; Mashal Awais; Narothama R. Aeddula. Cryoglobulinemia. StatPearls Publishing; 2022. 
2. Dorota Suszek, Diana Mazur, Małgorzata Michalska, Justyna Kwolczak. Krioglobulinemia w chorobach reumatycznych. Rheumatology Forum 2017;3(3):141-146.